Investigadores del CNIO hallan que la proteína CCDC6-RET se autoactiva en varios tipos de cáncer
MADRID, 24 Abr. (EUROPA PRESS) – Una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha revelado que la proteína CCDC6-RET, implicada en varios tipos de cáncer, puede autoactivarse, es decir, da la orden a sí misma de iniciar su trabajo dentro de la célula, y lo hace de manera mucho más rápida que las proteínas normales.
Este hallazgo fue publicado en la revista ‘Nature Communications’ y abre nuevas posibilidades para buscar formas de bloquear esta proteína, que ha sido considerada un antiguo problema no resuelto en la investigación sobre el cáncer.
CCDC6-RET fue descubierta hace más de tres décadas y ha sido ampliamente estudiada por su papel en el cáncer de tiroides y el adenocarcinoma pulmonar. Sin embargo, según los autores del estudio, Iván Plaza, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO, y Ana Martín-Hurtado, primera autora, las bases moleculares y estructurales de su mecanismo de acción oncogénico han permanecido, en gran medida, desconocidas.
Los investigadores explican que en algunos casos, dos genes se fusionan de forma anómala y generan una nueva entidad única. Hay genes más propensos a fusionarse que otros, y cuando lo hacen, frecuentemente facilitan la formación de tumores. Las proteínas expresadas por estos genes de fusión son conocidas como ‘quimeras’, que pueden ser mucho más activas que las proteínas derivadas de los genes aislados.
Un gen que tiende a fusionarse es RET, que en su forma normal juega un papel fundamental en la multiplicación y división celular. La proteína CCDC6-RET, objeto de esta nueva investigación del CNIO, surge de la fusión de RET con otro gen. Aunque CCDC6-RET ya se está estudiando como una diana terapéutica, se desconocían tanto su estructura como sus mecanismos detallados de acción.
Este nuevo estudio caracteriza la arquitectura de CCDC6-RET y revela que puede activarse por sí sola, sin la intervención de otras proteínas. Además, desvela que esta autoactivación ocurre a una velocidad considerablemente más rápida que la activación de la proteína expresada únicamente por el gen RET. Dado que se trata de una proteína oncogénica, esta aceleración es especialmente significativa.
El equipo del CNIO ha logrado identificar el mecanismo detrás de esta autoactivación. La proteína normal de RET se activa al ir añadiendo un grupo fosfato a cada uno de sus componentes de manera progresiva. Estos grupos fosfatos provienen de moléculas de ATP, que actúan como combustible celular. Cuando el ATP pierde su grupo fosfato, se convierte en ADP, que es el resto de este proceso.
Sin embargo, el estudio ha encontrado que CCDC6-RET activa todos sus componentes simultáneamente y que, tras tomar un grupo fosfato de la molécula de ATP, es capaz de recuperar energía del ADP. Esto se puede comparar a volver a llenar el depósito de un vehículo usando los gases del tubo de escape. Es la primera vez que se identifica este tipo de realimentación.
«Existen proteínas quinasa que utilizan específicamente el ADP, pero es la primera vez que se describe una quinasa capaz de usar tanto ATP como ADP», señala Plaza. Los investigadores sostienen que esta capacidad podría estar relacionada con las diferencias en el metabolismo de las células tumorales en comparación con las células normales.
El uso de dos fuentes de energía distintas, ATP y ADP, podría proporcionar a la proteína oncogénica una mayor flexibilidad, lo que facilitaría a las células tumorales adaptarse a condiciones adversas, como la escasez de nutrientes o la acción de fármacos dirigidos.
Para Plaza, «es fundamental descomponer con detalle el mecanismo de activación de CCDC6-RET». Los resultados sugieren que los tratamientos actuales dirigidos contra fusionados de RET podrían no ser completamente eficaces si no se considera este doble mecanismo de activación. De este modo, el estudio abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas más precisas.
El estudio también ha reconstruido un modelo tridimensional de la proteína de fusión CCDC6-RET. A través de la combinación de diversas técnicas de biología estructural e inteligencia artificial, han visualizado la arquitectura de la proteína inactiva (antes de unirse al ATP) y también de la forma activa, así como de los cambios asociados a dicha activación, describiendo la estructura de esos modelos.
«Esta es la primera fusión oncogénica del gen RET de la que se obtienen detalles a nivel estructural y de mecanismo molecular. Es fundamental, ya que podemos aplicar nuestra metodología y enfoque a otras fusiones de RET, de las cuales se han descrito recientemente alrededor de 20, implicadas en otros tipos de cáncer», concluye.
