Las alteraciones en la genética de la levadura generan inestabilidad genómica asociada a
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MADRID 13 Ene. (EUROPA PRESS) – En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad de Osaka (Japón) han descubierto que la pérdida de heterocromatina puede provocar cambios genéticos que podrían resultar en el desarrollo de enfermedades como el cáncer. Los resultados se publican en ‘Nucleic Acids Research’.
Cambios genéticos y enfermedades
Los cambios genéticos se han vinculado al desarrollo de diversas enfermedades desde hace tiempo. Sin embargo, no se conocen con exactitud los mecanismos ni las causas de esos cambios genéticos específicos. Estudios recientes con levadura de fisión, que puede servir como modelo ideal para células humanas, han puesto de relieve un posible mecanismo vinculado a la aparición de enfermedades.
Hallazgos del estudio
Este nuevo modelo mostró que los bucles de ARN (bucles R) se acumulan en grupos de ADN repetitivo, llamados repeticiones pericentroméricas, en respuesta a un proceso denominado pausa-retroceso-reinicio transcripcional (PBR). Estos bucles R acumulados se transforman posteriormente en bucles de ADN-ARN inducidos por anexión (bucles ADR), lo que provoca reordenamientos cromosómicos macroscópicos (RCG) en las partes constreñidas del cromosoma.
«Anteriormente, demostramos que la pérdida de Clr4, la metiltransferasa H3K9me2/3, o de su proteína reguladora Rik1, aumentaba la transcripción y la formación anormal de cromosomas en la levadura de fisión», explica el autor principal, Ran Xu. «Sin embargo, el vínculo molecular entre la dinámica de la transcripción y los GCR sigue sin estar bien definido».
La heterocromatina se forma en repeticiones pericentroméricas. Investigaciones previas demostraron que la heterocromatina podría prevenir los GCR en los centrómeros al bloquear la transcripción pericentromérica. Sin embargo, el presente estudio amplió hallazgos previos al proporcionar información sobre el mecanismo por el cual se generan los GCR, incluyendo la transcripción pericentromérica.
Efectos de la pérdida de heterocromatina
Los investigadores demostraron que la pérdida de Clr4 puede provocar un aumento en los niveles de bucles R en las repeticiones pericentroméricas. Tras sobreexpresar la enzima ARNasa H1 en células carentes del gen clr4, el equipo de investigación observó reducciones tanto en los bucles R como en los GCR.
Experimentos posteriores destacaron la importancia de Tfs1/TFIIS y Ubp3, necesarios para reiniciar la transcripción, en la acumulación del bucle R y los GCR. En células carentes de Clr4, un tipo de proteína llamada Rad52 se acumuló en repeticiones pericentroméricas. Esto promovió el desarrollo de GCR, y las células portadoras de una versión mutada de esta proteína presentaron menos GCR debido a la inhibición del recocido monocatenario (SSA), un proceso de reparación del ADN.
Implicaciones del estudio
«Estos datos sugieren que, cuando se pierde la heterocromatina, los ciclos PBR transcripcionales acumulan bucles R en repeticiones pericentroméricas, y la hibridación de un solo soporte dependiente de Rad52 convierte los bucles R en bucles ADR seguido de una replicación inducida por rotura (BIR) dependiente de Pold, lo que fomenta los GCR relacionados con la enfermedad», concluye Xu.
Este estudio podría aportar información clave para el tratamiento de enfermedades genéticas causadas por GCR, como el cáncer. Si bien se necesita más investigación para aplicar estos hallazgos en humanos, los fármacos dirigidos a Rad52 u otros genes y proteínas implicados en la acumulación de GCR podrían convertirse en tratamientos clave para estas enfermedades. DOI: 10.1093/nar/gkaf1455
