Bajos niveles de oxígeno recuperan la movilidad en ratones con Parkinson
Investigadores del Instituto Broad y del Mass General Brigham han demostrado que un ambiente con poco oxígeno (similar al aire enrarecido del campamento base del Monte Everest) puede proteger el cerebro y restaurar el movimiento en ratones con una enfermedad similar al Parkinson. Esta investigación, publicada en la revista Nature Neuroscience, sugiere que la disfunción celular en el Parkinson conduce a la acumulación de moléculas de oxígeno en exceso en el cerebro, las cuales alimentan la neurodegeneración. Reducir la ingesta de oxígeno podría ayudar a prevenir o incluso revertir los síntomas del Parkinson.
“El hecho de que hayamos observado cierta reversión del daño neurológico es realmente emocionante”, afirma el coautor principal Vamsi Mootha, quien es miembro del Instituto Broad y profesor de biología de sistemas y medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. Mootha, que también es investigador en el Instituto Médico Howard Hughes, señala que hay un periodo durante el cual algunas neuronas son disfuncionales, pero aún no están muertas, lo que significa que es posible restaurar su función si se interviene a tiempo.
Los resultados plantean la posibilidad de un paradigma completamente nuevo para abordar la enfermedad de Parkinson, según afirma Fumito Ichinose, coautor y profesor de anestesia en la Facultad de Medicina de Harvard y en el Mass General Brigham. Sin embargo, los investigadores advierten que es demasiado pronto para traducir estos resultados directamente en nuevos tratamientos para los pacientes, enfatizando que respirar aire con bajo contenido de oxígeno sin supervisión puede ser peligroso e incluso agravar la enfermedad.
A pesar de ello, el equipo de investigación se muestra optimista, ya que sus hallazgos podrían impulsar el desarrollo de nuevos medicamentos que imiten los efectos del bajo nivel de oxígeno. Este estudio se basa en más de una década de investigación sobre la hipoxia, la condición de tener niveles de oxígeno inferiores a lo normal en el cuerpo, y su capacidad inesperada para proteger contra trastornos mitocondriales.
“Primero vimos que la falta de oxígeno podía aliviar los síntomas cerebrales en algunas enfermedades raras donde las mitocondrias están afectadas, como en el síndrome de Leigh y la ataxia de Friedreich”, explica Mootha, quien lidera el Acelerador de Ataxia de Friedreich en Broad. Esto llevó a la pregunta: ¿Podría ocurrir lo mismo en enfermedades neurodegenerativas más comunes, como el Parkinson?
La enfermedad de Parkinson, que afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo, causa la pérdida progresiva de neuronas en el cerebro, lo que origina temblores y lentitud en los movimientos. Las neuronas afectadas también acumulan cúmulos proteicos tóxicos llamados cuerpos de Lewy, y algunas evidencias bioquímicas sugieren que estos cúmulos interfieren con la función de las mitocondrias, que son las pequeñas centrales energéticas de la célula, alteradas en otras enfermedades susceptibles a la hipoxia.
Además, anecdóticamente, las personas con Parkinson parecen sobrellevar mejor las grandes altitudes, y los fumadores crónicos, que presentan niveles elevados de monóxido de carbono que reducen la oxigenación de los tejidos, parecen tener un menor riesgo de desarrollar Parkinson. “Basándonos en esta evidencia, nos interesamos mucho en el efecto de la hipoxia en la enfermedad de Parkinson”, añade Ichinose.
Un nuevo paradigma para el Parkinson
Los resultados fueron sorprendentes. Tres meses después de recibir inyecciones de la proteína a-sinucleína, los ratones que respiraban aire normal presentaban niveles elevados de cuerpos de Lewy, neuronas muertas y graves problemas de movimiento. En contraste, los ratones que habían respirado aire con bajo contenido de oxígeno desde el inicio no mostraron pérdida de neuronas ni signos de problemas de movimiento, a pesar de desarrollar abundantes cuerpos de Lewy.
Estos hallazgos indican que la hipoxia no detiene la formación de cuerpos de Lewy, sino que protege a las neuronas de los efectos dañinos de estas proteínas, lo que sugiere un nuevo enfoque en el tratamiento del Parkinson sin enfocarse en la a-sinucleína o los cuerpos de Lewy, explica Ichinose. Adicionalmente, cuando se introdujo la hipoxia seis semanas después de la inyección, mientras los síntomas ya estaban presentes, la hipoxia continuó siendo efectiva. Las habilidades motoras de los ratones se recuperaron, sus comportamientos similares a la ansiedad disminuyeron y la pérdida de neuronas se detuvo.
El equipo analizó las células cerebrales de los ratones y descubrió que aquellos con síntomas de Parkinson presentaban niveles de oxígeno notablemente más altos en algunas regiones del cerebro en comparación con los ratones de control y aquellos que habían respirado aire con bajo contenido de oxígeno. Este exceso de oxígeno se debe, probablemente, a una disfunción mitocondrial, ya que las mitocondrias dañadas no pueden utilizar el oxígeno de forma eficiente, lo que causa acumulaciones perjudiciales. “Demasiado oxígeno en el cerebro resulta tóxico”, afirma Mootha. “Al reducir el suministro general de oxígeno, interrumpimos el proceso que provoca ese daño”.
Hipoxia en una pastilla
Se requiere más investigación antes de que estos hallazgos puedan aplicarse directamente al tratamiento del Parkinson. Mientras tanto, Mootha y su equipo están desarrollando fármacos que simulan los efectos de la hipoxia en una pastilla con el fin de tratar potencialmente los trastornos mitocondriales. Creen que un enfoque similar podría ser efectivo para algunas formas de neurodegeneración.
Aunque no todos los modelos neurodegenerativos responden a la hipoxia, este enfoque ha mostrado éxito en modelos de ratones con Parkinson, síndrome de Leigh, ataxia de Friedreich y envejecimiento acelerado. “Puede que no sea un tratamiento para todos los tipos de neurodegeneración, pero es un concepto poderoso que podría cambiar nuestra forma de pensar sobre el tratamiento de algunas de estas enfermedades”, concluye Mootha.
